Chữa bệnh viêm gan b mãn tính bằng thuốc

Viêm gan b là một căn bệnh rất phổ biến ước tính có khoảng 2 tỉ người đã nhiễm viêm gan B và 350 triệu người chuyển sang mãn tính. Các nhà khoa học vẫn luôn nghiên cứu đưa vào thử nghiệm các loại thuốc mới để điều trị viêm gan B mãn tính. Sau đây chúng tôi sẽ trình bày các thuốc đang điều trị hiệu quả căn bệnh này.

Ảnh minh họa

Điều trị viêm gan b có nghĩa là làm mất virus, mất HBsAg, hay có thể hiểu là là số lượng virus nhỏ hơn 100.000 copy/ml khi HBeAg dương tính; virus nhỏ hơn 10.000 copy/ml khi HBeAg âm tính.
Những thuốc điều trị hiện có: Interferon alfa , Peginterferon alfa, các nucleoside: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir… điều trị bằng nucleoside thường phải kéo dài thời gian điều trị để duy trì sự ức chế siêu vi . Sự chuyển đổi huyết thanh HbeAg dùng để quyết định thời gian duy trì điều trị với nucleoside. Người ta nghiên cứu thấy rằng bệnh nhân được điều trị bằng Interferon alfa có khả năng mất HBsAg nhiều gấp 6  lần bệnh nhân không điều trị . Theo dõi thời gian dài ( từ 1—11 năm , trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg dương tính 71% đáp ứng điều trị lâu dài và HBsAg trở thành âm tính . Ngược lại người ta thấy rằng bệnh nhân điều trị bằng nucleoside một năm , tỉ lệ HBsAg trở thành âm tính không cao hơn so với nhóm không điều trị . Vấn đề kết hợp điều trị Interferon alfa và nucleoside cần được nghiên cứu.

Các thuốc interferon alfa

Tác dụng trực tiếp trên hệ thống miễn dịch , kích thích hoạt động tế bào lympho T . Vì vậy có hiện tượng tăng men ALT tạm thời trong giai đoạn đầu điều trị Interferon (gọi là hiện tượng flares) . Quan sát thấy rằng bệnh nhân trong quá trình điều trị có hiện tượng flares có khả năng mất HBsAg nhiều hơn nhóm không có hiện tượng flares. HBsAg có thể biến mất trong quá trình điều trị Interferon do phá hủy tế bào độc của gan và làm mất cccDNA (đoạn gen đóng vai trò quan trọng trong việc nhân đôi và đột biến virus). Trong tương lai sẽ phát triển kỹ thuật đo nồng độ cccDNA. Tỉ lệ mất HBeAg và HBVDNA  là 33—37% ở nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính, sau thời gian dài tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh 90% và khoảng 20—70% bệnh nhân này sẽ mất HbsAg. Những bệnh nhân nồng độ siêu vi thấp , men ALT tăng , có bằng chứng viêm và hoại tử tế bào gan sẽ cho đáp ứng điều trị cao. Những bệnh nhân nam , thời gian bệnh kéo dài, người châu Á, đột biến precore , đồng nhiễm HIV sẽ cho đáp ứng điều trị kém.

Các thuốc Pegylated Interferon

Pegylated Interferon(PegIFN) được tìm thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính gồm : Peginterferon alfa -2a , Peginterferon alfa -2b.

Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a, Lamivudine, Peginterferon alfa-2a+ Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính ở tuần 72

Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a, Lamivudine, Peginterferon alfa-2a+ Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn tính HBeAg m tính ở tuần 72

Peginterferon alfa-2b +/- Lamivudine điều trị 48 tuần cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính

*Anh hưởng của genotype đối với đáp ứng điều trị : Genotype có ảnh hưởng hiệu quả điều trị qua một số thử nghiệm lâm sàng .Nghiên cứu ở Đài Loan cho thấy viêm gan B mãn HBeAg dương tính type B đáp ứng điều trị với IFN tốt hơn type C . Một số nước ở châu Au , type A thấy đáp ứng tốt hơn type D . Những nghiên cứu mới đây với Peg IFN cho thấy type A đáp ứng tốt nhất , đến type B , C, sau cùng là type D.
*Peginterferon cho thấy rất an toàn khi sử dụng điều trị , tác dụng phụ nặng để chấm dứt điều trị thấp khoảng 2—6%

Các thuốc nucleoside analogues:

Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế sự nhân đôi siêu vi B bằng cách gắn kết với men DNA Polymerase. Thuốc rất an toàn , dễ dung nạp và ít hại cho tế bào. Tuy nhiên khả năng làm mất cccDNA thì không bền vững , vì vậy phải duy trì thuốc trong thời gian dài.
1.Lamivudine : Đây là thuốc ức chế virus , không tác dụng phụ , điều trị 1 năm ,hiệu quả 17% , 2 năm 27%. Tuy nhiên kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột biến , kháng thuốc , tỉ lệ kháng thuốc xảy ra sau 2 năm điều trị là 38%, 3 năm 65%, 4 năm là 90%.
2.Adefovir Dipivoxil : là acyclic analogue được công nhận năm 2002.Hiệu quả điều trị cho viêm gan B mãn HBeAg dương tính hay âm tính. Tỉ lệ thành công 1 năm điều trị Adefovir hơi thấp hơn Lamivudine ( 24% so với 32%) . Hiệu quả này không thay đổi ở các genotype siêu vi B . Sự đề kháng thuốc đối với Adefovir rất hiếm thấy . Sau 2 năm chỉ 3%, sau 3 năm chỉ 6%. Tỉ lệ kháng thuốc đối với Lamivudine gấp 15-20 lần Adefovir. Do tỉ lệ kháng thuốc thấp khi kéo dài thời gian điều trị .Adefovir thích hợp điều trị viêm gan B mãn HBeAg âm tính.
Adefovir có hiệu quả ức chế virus ở bệnh nhân viêm gan B mãn kháng Lamivudine , bệnh nhân bệnh không ổn định , xơ gan mất bù , viêm gan B tái phát sau ghép gan. Adefovir có thể dùng một mình hay phối hợp Lamivudine . Trong một nghiên cứu người ta thấy rằng khoảng 37% bệnh nhân đề kháng Lamivudine phải chịu hiện tượng flares nặng là tăng men ALT khi ngưng Lamivudine để điều trị Adefovir. Điều này khuyên bác sĩ chuyên khoa rằng đối với bênh nhân chức năng gan xấu , nên duy trì Lamivudine cộng thêm Adefovir để tránh tình trạng nặng cho bệnh nhân. Adefovir ảnh hưởng chức năng thận , chú ý giảm liều nếu bệnh nhân có bệnh lý thận.
3.Entecavir : deoxyguanine nucleoside analouges, ức chế sự nhân đôi siêu vi . Tắc nghẽn sự nhân đôi của siêu vi B bằng ức chế đoạn chủ yếu của men polymerase , như vậy xem như  ức chế cả hệ thống DNA của siêu vi B . Hơn nữa nó ức chế cả cccDNA . Hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến . Entecavir 0,5mg/ngày điều trị 24 tuần làm giảm virus đáng kể . Đối với bệnh nhân đã thất bại với điều trị Lamivudine , liều dùng khuyên là 1mg/ngày thì hiệu quả nhất. Trong một thủ nghiệm điều trị 500 bệnh nhân chỉ thấy có 2 bệnh nhân kháng Entecavir , những bệnh nhân này cũng kháng Lamivudine, đột biến chỉ xảy ra sau khi dùng thuốc 80 hay 100 tuần.

4.TELBIVUDINE: Telbivudine, b-L- 2’- deoxythymidine, là một trong ba L- nucleoside ức chế đặc hiệu sự sao chép HBV. Hai chất khi là b- L- 2’- deoxycytidine v b- L- 2’- deoxydenosine. Những hoạt động kháng HBV  bởi nhóm hydroxyl thường ở vị trí 3’ của phân tử đường b- L- 2’- deoxyribose. Telbivudine được chứng minh là làm giảm 8- log của  HBV DNA ở chuột chũi . Những thử nghiệm lâm sàng pha ½ với telbivudine cho thấy một hoạt tính chống virus tỉ lệ với liều thuốc một cách rõ ràng, với 4 tuần l 800mg mỗi ngày sẽ giảm được 4 –log số lượng HBV DNA trung bình. Không một tác dụng phụ nào được ghi nhận. không có tác dụng phụ có thể liên quan tới cấu hình L của phn tử.
Những kết quả của một nghiên cứu lâm sàng trên telbivudine cũng đã được công bố gần đây. Trong nghiên cứu tăng dần liều được kiểm chứng với placebo ở liều 25, 50, 100, 200, 400, v 800 mg mỗi ngày trong 4 tuần, Telbivudine đã dung nạp tốt ở tất cả các liều lượng. Hoạt động chống virus liên quan đến liều một cách rõ ràng là hiển nhiên, đặc biệt ở liều 400 mg/ ngày hay cao hơn. ở những cơ thể nhận liều 800 mg/ ngay, việc giảm HBV DNA l 3.75 log10 copies/ ml được đạt được ở tuần thứ 4.

5.TENOFOVIR:Tenofovir disoproxil fumarate là một vật liệu tương tự nhân được áp dụng cho điều trị HIV. Gần đây trong một số nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng tenofovir có sự chuyển hóa có lợi và họat tính chống lại lọai hoang dã và một vài chủng đề kháng của HBV. Trong một nghiên cứu của Qi và các cộng sự, tenofovir đã có họat tính gần giống lọai hoang dã  chống lại những mẫu đề kháng lamivudine L 180M/ M204V. thuốc này cũng có họat tính chống lại virus đề kháng với adefovir; tuy nhiên, nồng độ của tenofovir yêu cầu để giảm họat động HBV DNA bằng một nửa (EC50) là hơn gấp 3 lần khi virus đột biến adefovir A 181V, và cao hơn 4.6 lần khi virus  đột biến adefovir N236T.
Những thông tin của in vitro được đề nghị bởi những thử nghiêm tiền cứu và hồi cứu ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, thì chỉ ra rằng tenofovir có họat động chống lại HBV trong quần thể này.  Một nghiên cứu hồi cứu của Mauss và các cộng sự quan sát việc điều trị với tenofovir ở 24 bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV có HBeAg dương tính đã thất bại điều trị HBV trước đây với lamivudin. Sau 12 tháng dùng tenofovir, mức trung bình HBV DNA giảm ít hơn 1000 copies/ ml, và mức ALT bình thường ở 67% trường hợp. Đáp ứng này đã duy trì ở 79% bệnh nhân, trong khi có hai trường hợp số virus đã quay trở lại.  Một nghiên cứu bổ sung bởi Schildgen và các cộng sự cho thấy 3 trường hợp đồng nhiễm HBV/ HIV đã thất bại cả với adefovir và lamivudin, thì đã nhạy cảm với điều trị tenofovir.
Nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên đơn độc đề cập đến họat động của tenofovir ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV đã đánh giá 52 trường hợp đồng nhiễm HIV, và đề kháng lamivudine. Những bệnh nhân đã ngẫu nhiên nhận 300 mg/ ngy tenofovir hay 10 mg/ ngày adefovir. Phân tích ở tuần 48 cho thấy tenofovir có họat tính tương tự chống lại HBV như những liều adefovir ở những bệnh nhân đồng nhiễm. Trong phân tích điều trị kỹ lưỡng, trung bình giảm sụt số lượng virus HBV từ vạch giới hạn ở tuần 48 l 3.13 log10 copies/ ml đối với adefovir, và 4.03 log10 copies/ml đối với tenofovir (P = .91). Giá trị trung bình thay đổi ở số lượng virus so với vạch giới hạn ở những cá nhân đã hoàn thành 48 tuần điều trị  cao hơn ở tenofovir (- 5.74 log10 copies/ ml) so với adefovir (- 4.03 log10 copies/ml), mặc dù điều này thì khơng tìm được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Thêm nữa, những điều này đang hứa hẹn những kết quả điều trị đối với HBV bằng tenofovir. Những nghiên cứu trong tương lại từ những bệnh nhân chỉ nhiễm mỗi HBV thì cần.